Внутриклеточная адаптация в процессе канцерогенеза

Кривошеин Михаил Анатольевич,

главный врач врачебной амбулатории п. Первомайск, врач-терапевт.

Угнетение белкового синтеза в клетке протекает неравномерно и поэтапно. Чем более удалена от ядра функционирующая рибосома, тем менее устойчив синтез протеина. Вызывает интерес тот факт, что угнетение и белкового синтеза и высшей нервной деятельности протекает в одном направлении – от периферии к центру и от более поздних функций к более ранним. Рассмотрим особенности постепенного угнетения синтеза протеина.

Белковый синтез (БС) может быть разделён на две группы.

1) Безусловный БС.

Р1-рибосома совершает белковый синтез, для инициации которого не обязательны специфические раздражитель и рецептор, например: синтез структурного протеина мембран, рибосомного протеина. Пусковым моментом безусловного БС служит дефицит ассимиляции. Этот тип синтеза ещё можно назвать спонтанным. Существует обратная корреляционная связь между дифференцировкой и долей безусловного синтеза в клетке.

Безусловным является синтез онкобелка. Для экспрессии протоонкогена не нужен специфический раздражитель.                                               

2) Условный БС.

Р2-рибосома совершает БС, для инициации которого обязательно требуются специфические раздражитель и рецептор. После инициации (когда клетка приобрела определённую дифференцировку) условный БС может протекать без специфического раздражителя. Р2-зависимый белок интегрирует клетку в меж- и надклеточную регуляцию, например: синтез гормонов, медиаторов, рецепторов. Условным является биосинтез белков-супрессоров онкогена. Активизация супрессоров возможна благодаря ингибирующему влиянию специфических внутри- и надклеточных факторов торможения – гормональных, гуморальных, иммунологических, контактных и т. д..

Р1-зависимый БС является первичным, «базисным», по отношению к «надстроечному» Р2. В свою очередь, Р2-зависимый белок играет решающую роль в управлении анаболической активностью клетки [Струков А.И.1990]. Взаимосвязь очевидна.

Создадим функциональную модель постепенного угасания БС на примере двух пар рибосом Р1—Р2, расположенных в разных участках клетки (см. рис. 1). Первый комплекс Р1—Р2, расположен ближе к ядру, в центральном скоплении эндоплазматического ретикулума. Второй комплекс Р1—Р2 локализован на периферии клетки и снабжает протеином наружную клеточную оболочку.

Рис. 1.

            Угнетение БС чаще бывает физиологическим, в процессе естественного старения , но под воздействием патогенного фактора может ускориться, например, в стволовой клетке. Обязательным этапом подавления БС является недостаточность синтеза рибосом и (или) недостаточность транспортировки рибосом. Возможны следующие варианты.

            1. Патогенный фактор, например, путём хромосомных мутаций, непосредственно блокирует синтез новых рибосом на любой из стадий: репарация ДНК, образование РНК, ферментов и т. д.

            2. В неблагоприятных условиях клетка испытывает ничем не компенсируемый дефицит энергии. При этом ядрышко не справляется с возрастающей внутриклеточной потребностью в рибосомах.

            3. Патогенный фактор замедляет транспортировку уже синтезированной рибосомы. Даже несвоевременная замена изношенных рибосом создаёт угрозу для слаженной работы внутриклеточных структур.

            При достаточно низкой интенсивности патогенного фактора всего лишь один из четырёх выбранных нами случаев БС должен прекратиться. Сложилась ситуация когда на смену четырём, требующим утилизации рибосомам, поступят всего лишь три новых.

Какая из четырёх рибосом не будет заменена?    

Та, что расположена на периферии.

Перенос молекулы рибосомы из ядра к цитолемме более продолжительный по времени, более длительный по расстоянию, требует больших энергетических затрат, а значит – менее устойчивый при дефиците ассимиляции. Концентрация полноценных рибосом снижается быстрее у наружной клеточной оболочки, чем вблизи ядра.

Возникает следующий вопрос. Какой из двух типов синтеза – «базисный» или «надстроечный» - начнёт единственная полноценная (в данной модели) периферическая рибосома?

            Выбор будет сделан в пользу первичного. Без спонтанного БС невозможен белковый синтез как таковой. Безусловный БС обязателен для создания новых и обновления изношенных мембран клеточного скелета, вплоть до ферментного обеспечения. Действительно, жизнеспособная мембрана является обязательным условием для дифференцировки, а не наоборот. Кроме того, все рибосомы идентичны и являются продуктом спонтанного БС.

Безусловный синтез отличает более древнее происхождение, сравнительная простота структуры конечного белка и меньшие затраты АТФ, а значит – сравнительно высокая устойчивость к неблагоприятным факторам.

            И наоборот – дифференцированный БС включает в себя больше звеньев, требует большего количества РНК, больших затрат АТФ, а значит – быстрее утрачивается при дефиците ассимиляции.

            Произошла централизаця клеточных функций.  

Конечно, вышеизложенная модель очень упрощённая, но помогает верно определить общую направленность внутриклеточной адаптации. И если рассматривать не четыре, а максимально возможное количество случаев белкового синтеза, то получим следующее.

            В первую очередь выходят из строя производные периферического и специфического для данной клетки синтеза, в том числе: факторы гормонального, гуморального, иммунного ингибирования, а именно: рецепторы (простагландиновые, кейлонные, контактного торможения и т.д.) и соответствующие медиаторы [Черезов А.Е.1997]. Контроль над митозом ослабевает, внутриклеточные супрессоры не получают поддержки извне, что само по себе является для протоонкогена сигналом к экспрессии, то есть включению более автономной и более эффективной энергетической генетической программы, передающейся по наследству [Чиссов В.И. 2007].

Вывод 1. Централизация клеточного метаболизма – это результат избирательного угнетения белкового синтеза от наружной клеточной оболочки к ядру, от специфических функций к неспецифическим.

            Вывод 2. Реализация хромосомных мутаций в процессе канцерогенеза возможна благодаря централизации клеточного метаболизма. Если предположить, что оба вида белкового синтеза – безусловный и условный – прекращаются одновременно, то канцерогенез не успел бы завершиться и хромосомные мутации явились бы обычным летальным фактором.

            Вывод 3. Централизация клеточного метаболизма обеспечивает защиту условного белкового синтеза в центральных структурах онкозиготы, поэтому новообразованный дочерний клон может обладать некоторой дифференцировкой.

Литература

1.                   Общая патология человека (руководство для врачей) том 2 \ под ред. А.И. Струкова, В.В.Серова, Д.С. Саркисова.- М.: Медицина 1990г. С. 305-317; С. 326-346.

2.                   Онкология: учебник с компакт-диском / под ред. В.И. Чиссова, С.Л. Дарьяловой. - М.: ГОЭТАР-Медиа, 2007г. - С. 54.

3.                   Черезов А.Е. Общая теория рака: тканевой подход.- М. Изд-во МГУ, 1997г.-С.72; С.82.

Поступила в редакцию 27.08.2010 г.