ISSN 1991-3087

Свидетельство о регистрации СМИ: ПИ № ФС77-24978 от 05.07.2006 г.

ISSN 1991-3087

Подписной индекс №42457

Периодичность - 1 раз в месяц.

Вид обложки

Адрес редакции: 305008, г.Курск, Бурцевский проезд, д.7.

Тел.: 8-910-740-44-28

E-mail: jurnal@jurnal.org

Рейтинг@Mail.ru Rambler's Top100
Яндекс.Метрика

Анализ результатов разных методов коррекции антифосфолипидного

синдрома у беременных по данным лабораторных показателей

 

Ахмед-заде Вусаля Ахмед кызы,

диссертант кафедры акушерства и гинекологии I Азербайджанского медицинского университета.

 

Pregnancy interruption is the complicated and multilateral problem in Practical Obstetrics. Being the widespread cause of the pregnancy interruption Antiphospholipid syndrome forms 27-42% of cases.

 AFS has been uwealed in 70 from 250 women under observation during the examination and Embryotomy occurs in 90% of women who has not undergone the treatment. But basing on modern approaches we could get effective treatment in 80-90% of cases.

As a result of combined treatment, increase in the number of such immunological indicators as CD3+, CD4+, decrease of active T-lymphocytes (CD3+DR+) and Ig A,Ig G have been diagnosed in women with AFS.

Examination of hemostasis system has obviously resealed the preference of the combined treatment methods. This has been proved by decrease of the fibrinogen concentration, improvement of trombelastogramm indicators and reduce of trombocyte aggregation.

 Finally the comparative analysis of 2 methods applied in the treatment of the pregnant with AFS proves the undoubted superiority of the combined treatment of the combined treatment method.

 By using this method we can get pregnancy to terminate in the delivery of the healthy baby in 91,4% of cases prevailing the results of the traditional treatment 42,8%.

 

Среди важнейших проблем практического акушерства одно из первых мест занимает привычное невынашивание беременности.

Привычное невынашивание представляет собой сложную и многоплановую проблему. После двух и более случаев самопроизвольного прерывания беременности дальнейший риск потери беременности возрастает до 36-38% [1, 2].

Антифосфолипидный синдром занимает лидирующее положение в проблеме привычного невынашивания и составляет 27-42% случаев, причем без проведения лечения гибель эмбриона наблюдается у 90%, а эффективность лечения при наиболее современных подходах достигает 80-90% [5, 11].

Антифосфолипидный синдром (АФС) – это клинико-лабораторный симптомокомплекс, характеризующийся рецидивирующими венозными и артериальными тромбозами, акушерской патологией, тромбоцитопенией и гиперпродукцией антифосфолипидных антител [12].

При терапии беременных и родильниц, страдающих АФС, необходимы тщательная коррекция аутоиммунного процесса, состояния системы свертывания крови, профилактика и лечение возникших нарушений.

Традиционные методы терапии, несмотря на широкий спектр препаратов, применяемых в терапии АФС, представляют определенные трудности. Это определяет необходимость поиска дополнительных методов коррекции единой системы гемостаза и иммунитета [4, 9].

Целью нашей работы явилось усовершенствование коррекции АФС у беременных и рожениц с использованием комбинированных методов терапии (КМТ) – интенсивного плазмафереза совместно с ультрафиолетовым облучением крови на основе оценки показателей иммунной системы и системы гемостаза.

Нам важны такие лечебные эффекты плазмафереза как детоксикация, коррекция реологиченских свойств крови, иммунокоррекция, повышение чувствительности к медикаментозным препаратам. Особое значение в терапии больных АФС приобретает удаление в процессе процедуры антифосфолипидных аутоантител, иммунных комплексов, аутоантигенов, что позволяет снизить активность аутоиммунного процесса.

Но наряду с перечисленными положительными эффектами плазмафереза (ПФ), использование данного метода при беременности представляет определенные проблемы. Во-первых, вместе с патологическими веществами из крови удаляются необходимые организму компоненты крови (альбумины, микроэлементы, витамины и т.п.), что небезразлично для беременных, во-вторых, невозможно проводить ПФ в полном объеме при беременности из-за возможной гипоксии плода [7].

Ультрафиолетовое облучение крови (УФОК) является другим эффективным методом терапии, широко применяющимся в клинике внутренних болезней в последнее время. Метод аутотрансфузии облученной ультрафиолетовыми лучами крови представляет собой экспресс-вариант традиционного светолечения. Лечебный эффект УФО базируется на многогранном действии метода: десенсибилизирующем, противовоспалительном, метаболическом, стимулирующем [3, 6] .

Проведение ультрафиолетового облучения крови укрепляет иммунитет, убивает болезнетворные микроорганизмы, подстегивает обмен веществ и активизирует окислительные процессы. Ультрафиолетовое облучение уменьшает на 30% вязкость крови при этом, слипание клеток и образование тромбов резко уменьшается, а уже имеющиеся тромбы, рассасываются гораздо быстрее [8].

Ультрафиолетовое облучение крови повышает насыщение кислородом гемоглобина, сохраняя этот эффект в течение 4-х недель, снижает вязкость крови, вследствие чего ускоряется кровоток, а агрегационная способность тромбоцитов и эритроцитов подавляется; ткани увеличивают свою способность к утилизации кислорода, а это значит, что энергетический баланс приходит к нормальному значению.

Данные ряда исследователей свидетельствуют о том, что УФО крови вызывает структурные изменения многих белков крови – гемоглобина, церулоплазмина, альбумина, иммуноглобулинов М и G, системы комплемента системы свертывания.

Целью нашей работы явилось усовершенствование коррекции АФС у беременных и рожениц с использованием комбинированных методов терапии (КМТ) – интенсивного плазмафереза совместно с ультрафиолетовым облучением крови на основе оценки показателей иммунной системы и системы гемостаза.

 

Материал и методы исследования

 

Нами было проведено комплексное обследование 250 женщин с привычным невынашиванием беременности неясного генеза.

У всех беременных женщин, находящихся на обследовании с привычным невынашиванием беременности, выполнено определение крови волчаночного антикоагулянта (ВА) и кардиолипиновых антител (АКЛ) с целью постановки диагноза антифосфолипидного синдрома.

Критериями диагностики наличия АФС у беременных явились как клинические, так и лабораторные показатели.

Диагноз АФС правомочен при сочетании одного клинического и одного серологического критерия.

В результате обследования беременных выявлено наличие антифосфолипидного синдрома у 70 женщин ( с ВА и АКЛ, изотип IgG), что составило 28% от числа женщин с неясным генезом привычного невынашивания. Они вошли в группу «II» .Первую группу составила группа сравнения – 70 практически здоровых женщин.

70 женщин, у которых обнаружен АФС, 35 получали комбинированные методы терапии, а остальные 35 женщин -- традиционное лечение.

По результатам лечения все наблюдаемые беременные с АФС (II) были разделены на две подгруппы: IIА группа – женщины, беременности которых завершилась рождением живого ребенка (49 женщин), во IIВ группу вошли женщины, у которых беременность прервалась самопроизвольным выкидышем или антенатальной патологией плода (21 женщина)

 

Таблица 1.

Методы терапии, выполненные у беременных с АФС 1-й и 2-й групп.

Группы беременных с АФС

Традиционные методы

КМТ

 

 

абс %

абс %

1-я группа п=49

17 48.6

32 91.4

2-я группа п=21

18 51.4

3 8.6

Всего

35 100

35 100

 

Среди беременных с АФС во IIА группе наибольшая часть беременных была в возрасте от 26 до 35 лет, наименьшее количество оказалось в возрасте до 25 лет, т.е. беременность наступила в более благоприятном репродуктивном возрасте, во IIВ большая часть женщин была старше 30 лет, беременные до 25-ти лет составили всего 4,7% (1 случай). Это свидетельствует о том, что старший возраст при АФС играет отрицательную роль для нормального течения беременности. В контрольной группе (I группа) основная доля беременных приходилась на возраст 26-35 лет, т.е. наблюдалось сопоставимость с IIА группой.

Учитывая то, что экстрагенитальные заболевания являются неблагоприятным фактором для течения беременности и родов, в нашем исследовании была изучена структура экстрагенитальной патологии во всех группах. Была выявлена высокая частота в анамнезе у беременных с АФС инфекционные заболевания (45,7%), варикозная болезнь нижних конечностей (44,3%), нарушение жирового обмена (40%), заболевания сердечнососудистой системы (31,4%), из акушерско-гинекологических заболеваний для беременных второй группы характерными являются хроническое воспаление придатков матки, гипофункция яичников; из осложнений беременностей наиболее характерными явились плацентарная недостаточность, а также гестоз; при анализе исходов предыдущих беременностей для этой группы наиболее частыми осложнениями были самопроизвольные выкидыши по типу неразвивающейся беременности.

Для исключения инфекционного генеза в развитии невынашивания беременности всем беременным обязательно проводилось исследование инфекционного профиля. Большинство пациенток в процессе подготовки к настоящей беременности были обследованы и пролечены от хламидийной, микоплазменной и уреаплазменной инфекции.

В зависимости от способа коррекции нарушений иммунного статуса все пациентки были разделены на два подкласса:

1-й подкласс – женщины с АФС, в терапии которых применяли комбинированные методы лечения, наряду с малыми дозами медикаментов применяли метод плазмафереза (ПФ) совместно с ультрафиолетовым облучением крови (УФО).

2-й подкласс составили беременные с АФС, лечение которых проводили только медикаментами (традиционными методами).

Лечение проводили 2-3 раза, т.е. не более одного раза в триместр.

Желательно проводить в периоды 10-12, 20-22 и 32-34 недели, т.е. в критические периоды беременности, что подтверждается и проведенными лабораторными исследованиями.

 

Результаты исследования и обсуждение

 

Сравнение иммунного статуса пациенток исследуемых подклассов (терапию которых проводили при помощи КМТ и традиционных методов) выявило достоверную разницу для СD3+DR+, которая оказалась ниже у беременных с АФС, коррекцию которых проводили КМТ (6.8, р<0.05).

 

Таблица 2.

Влияние комбинированных методов терапии на показатели иммунитета у беременных с АФС в 1-ом триместре беременности.

Иммунологические

показатели

Здоровые беременные Контрольн. гр. п=50

Беременные с АФС

 

 

 

 

Традиционные

методы п=35

КМТ

п=35

CD3+ %

64.5 (60.1-65.6)

60.8 (59.2-63.1)

59.8 (59.1-62.7)

CD4+ %

39.4 (32.9-43.3)

33.5 (31.4-35.8)

32.4 (31.1-34.9)

CD8+ %

22.3 (20.2-26.3)

26.4 (24.6-27.2)

25.3 (27.4-23.9)

CD4/CD8

1.77

1.27

1.28

CD 16+ %

5.3 (4.8-6.2))

4.1 (2.7-5.1)

3.8 (3.4-4.1)#

CD3+DR+ %

5.2 (4.2-8.4)

11.8 (10.6-12.2)#

6.8 (6.1-8.9)*

CDI9+ %

12.4 (9.2-13.6)

9.8 (9.3-10.6)

10.2 (9.4-12.2)

IgG г/л

8.9 (7.7-10.1)

12.9 (11.5-14.9)#

10.2 (8.7-12.8)

IgM г/л

1.22 (0.79-1.4)

0.98 (0.94-10.2)

0.89 (0.84-0.94)

IgA г/л

3.6 (3.0-3.9)

1.92 (1.74-2.04)0

1.83 (1.73-1.90)#

#- р < 0.05 - по отношению к контрольной группе.

* - р< 0.05 — по отношению к беременным, леченым традиционными методами.

 

При изучении иммунной системы беременных с АФС во II-ом триместре выявлены изменения характерные как для клеточного звена иммунитета, так и для гуморального звена.

Установлено достоверное повышение процентного содержания доли активированных Т-лимфоцитов – СD3+DR+, (7.3, р<0.05) и понижение уровня иммунорегуляторного индекса (ИРИ) (1.37, р<0.05) при терапии КМТ, по сравнению со здоровыми беременными данного триместра, соответственно. Изменения выявлены также и для показателей гуморального иммунитета, характеризующиеся статистически достоверным понижением концентрации IgM (0,87%) и IgA (1,35%), по сравнению с их концентрацией у здоровых беременных соответствующего триместра (0.87 и 1.35, р<0.05, соответственно). Не выявлено различий в процентном содержании В-клеток (СD 19+).

Более выраженные изменения в иммунной системе во II-триместре относительно здоровых беременных отмечены для женщин с АФС, терапию которых проводили традиционными методами. Установлено повышение содержания общих Т-клеток (СD3+) (69.2 р <0.05) и активированных Т-клеток, (CD3+DR+)(13.8, p<0,01), а также понижение ИРИ (1.33, p<0.05), по сравнению аналогичными показателями для контрольной группы. Для гуморального звена иммунитета было выявлено повышение концентрации IgG(13.6, p<0.05) и понижение концентрации IgA(1.6, p<0.01), по сравнению с контрольной группой.

Выраженное повышение процентного содержания CD3+DR1+ для обоих подклассов обследуемых беременных по сравнению со здоровыми беременными указывает на патогенетическую роль данного класса Т-клеток в развитии АФС. Следует отменить, что лимфоциты с данным фенотипом появляются в случаях выраженной антигенной стимуляции и активного иммунного ответа на антиген.

 

Таблица 3.

Влияние комбинированных методов терапии на показатели иммунитета у беременных с АФС во П-ом триместре беременности.

Иммунологическ. показатели

CD3+

%

CD4+

%

CD8+

%

CD4/CD8

CD3+DR+

%

CD16+

%

Здоров, берем.

Контрольная гр.

n=70

62.3

(60.7-65.9)

39.2

36.6-41.2

22.8

(20.4-26.8)

1.86

5.8

(5.3-6.2)

5.3

(3.9-6.7)

Традиционные методы

n=35

69.2 #

(66.1-71.2)

38.2

(36.4-39.5)

28.6

(26.4-29.8)

1.33#

13.8 #

(11-14.2)

5.4

(4.8-7.8)

КМТ

n=35

60.4*

(62.8-59.1)

36.2

(35.6-38.2)

27.4

(25.9-28.1)

!.37#

7.3 *#

(6.8-8.2)

4.1

(3.7-5.3)

 

Продолжение табл. 3

Иммунологическ.

показатели

CD19+

%

IgG

г/л

IgM

г/л

IgA

г/л

Здоров, берем. контрольная гр.

n=70

10.2

(7.0-12.2)

8.98

(6.7-12.1)

1.04

(1.01-1.05)

3.6

(2.9-3.8)

Традиционные методы

n=35

8.8

(8.1-10.0)

13.6

#(12.4-14.8)

1.02

(1.0-1.03)

1.6 #

(1.57-1.63)

КМТ

n=35

9.4

(7.3-10.9)

9.8*

(7.5-11.4)

0.87*#

(0.85-0.91)

1.35 # *

(1.32-1.38)

# - Р< 0.05-0.01- по отношению к контрольной группе

*- Р< 0.05-0.01- по отношению к беременным, леченным традиционными методами

 

Характерными изменениями иммунной системы у женщин с АФС в III триместре беременности при терапии традиционными методами являются поражения клеточного звена иммунитета с повышением процентного содержания Т-лимфоцитов за счет общих CD3+ и активных Т-лимфацитов CD3+DR+ (72.4,p<0.05 и 12.6,p<0.01) , по отношению к здоровым беременным соответствующего триместра, соответственно), и понижением клеток-естественных киллеров (CD 16+) и ИРИ (3.2 и 1.53, p<0.05, по отношению к здоровым беременным соответствующего триместра, соответственно).

Для КМТ изменения касаются лишь IgA, которая стала ниже соответствующего показателя у здоровых беременных (1.47,p<0.05), а для традиционных методов установлены повышение содержания IgG и понижение уровня IgA (12.9 и 1.71, p<0.05, соответственно).

 

Таблица 4.

Влияние комбинированных методов терапии на показатели иммунитета у беременных с АФС в III-ем триместре беременности.

Иммуно логическ.

показатели

CD3+

%

CD4+

%

CD8+

%

CD4/CD8

CD3+DR+

%

CD 16+

%

Здоров, берем.

Контрольная гр.

n=70

63.4

(59.5-67.4)

40.1

(38.2-42.7)

22.1

(21.3-24.6)

1.8

2.4

(23.5-24.7)

5.2

(4-6.4)

Традиционные

методы

n=35

72.4 #

(69.8-73.6)

42.2

(38.7-42.9)

26.2

(24.3-27.2)

1.53 #

12.6 #

(9.4-13.9)

3.2#

(2.9-3.6)

КМТ

n=35

65*

(63.6-66.2)

39.6

(38.1-41.7)

24.2

(23.7-26.6)

1.64

5.4* #

(2.9-6.2)

3.1 #

(2.5-3.5)

 

Продолжение табл. 4

Иммуно ло гическ.

показатели

CD 19+

%

IgG

г/л

IgM

г/л

IgA

г/л

Контрольная гр.

n-70

12.8

(9.2-13.4)

9.3

(8.3-11.9)

1.33

(1.22-1.37)

3.4

(2.6-4.1)

Традиционные методы

n=35

8.9

(7.8-9.7)

12.9#

(11.9-13.7)

1.19

(1.11-1.29)

1.71#

(1.65-1.74)

КМТ

n=35

9.0

(8.2-9.7)

9.4*

(8.7-11.2)

1.11

(1.05-1.27)

1.47#*

(1.37-1.52)

# - Р< 0.05-0.01- по отношению к контрольной группе

*- Р< 0.05-0.01 - по отношению к беременным, леченным традиционными методами.

 

Следовательно, между исследуемыми группами беременных выявлены значительные различия в иммунологических показателях, касающиеся как клеточного, так и гуморального звеньев иммунитета.

Наряду с иммунологическими исследованиями проводились и гемостазиологические, которые также являются основополагающими для подтверждения АФС.

Исследование системы гемостаза проводили у 70 беременных с АФС до и после проведения КМТ – плазмафереза (ПФ) + ультрафиолетовое облучение крови (УФОК) и традиционных методов лечения (медикаментозное) в первом триместре беременности в сроки 5-12 недель; во втором триместре – 14-28 недель и в третьем триместре в сроки 31-36 недель, а также через одну неделю, после родов. Следует отметить, в I-триместре исследования проведены как до, так и в процессе терапии.

Итак, можно констатировать, что при АФС у женщин до проведения терапии, выявляется гиперкоагуляция в плазменном звене гемостаза, что проявляется укорочением хронометрической коагуляции (r+k) тромбоэластограммы, понижение активности антитромбина (АТ III), удлинением индекса тромбодинамического потенциала ИТП, повышением концентрации комплекса тромбин-антитромбин и фибриногена.

после КМТ у пациенток с АФС в I тримстре беременности отмечено достоверное снижение уровня фибриногена 2,4 по сравнению с аналогичным показателем при терапии традиционными методами 2,7, также заметные изменения отмечены в показателях тромбоэластографии крови, выраженное в остат.антитромбина (АТ III) 0,30%.

- удлинение показателя хронометрической коагуляции (r+k) 17,7,

- понижение среднего показателя индекса тромбодинамического потенциала (ИТП) 12,3,

- тромбоэластограммы,

- уменьшение концентрации ПДФ,

- повышение концентрации комплекса тромбин-антитромбин (ТАТ) 6,8.

Понижение количества тромбоцитов 195 (234 в контрольной группе).

Итак, анализируя показатели системы гемостаза в первом триместре беременности при коррекции КМТ и традиционными методами, можно констатировать более эффективное действие на изучаемую систему КМТ, что выражается в достоверном уменьшении количества фибриногена, улучшении показателей тромбоэластограммы крови и в умеренной стабилизации тромбоцитарной системы гемостаза.

При сравнении результатов выявлена гипокоагуляционная направленность изменений при КМТ, выражающаяся достоверным понижением концентрации фибриногена 2,2

Повышением активированного частичного тромбоэластинового времени (АЧТВ) 30,8, активированного времени рекальцификации (АВР) 59,9.

Повышение активности антитромбина (АТ III)-65,4.

Понижение уровня комплекса тромбин-антитромбин (ТАТ) до 14,2 и продуктов деградации фибриногена (ПДФ)-2.

Понижение количества тромбоцитов 210 в IIА и 252 в контрольной.

Исследование показателей системы гемостаза у беременных с АФС в третьем триместре беременности в ходе терапии КМТ и традиционными методами, (таблица №5.7), для плазменного звена в основном сохраняет тенденцию, характерную для второго триместра, т.е. уменьшение концентрации фибриногена (2.4, p<0.05) и увеличение показателя АЧТВ (30.9, p<0.05) и увеличение показателя АЧТВ (30.9, p<0.05). Кроме того, в третьем триместре отмечено достоверное понижение ПИ по сравнению с традиционными методами терапии и с контрольной группой (96.4, p<0.05). Исследование антикоагулянтного и фибринолитического показателя в третьем триместре также выявлено идентичные изменения, характерные для второго триместра, характеризующиеся повышением активности АТ-III и понижением уровня ПДФ, ТАТ. В тромбоцитарном звене отмечено снижение концентрации тромбоцитов 235/255 в к).

Изучение показателей системы гемостаза через неделю, после родов, не выявило существенных изменений в показателях плазменного звена гемостаза при обоих методах терапии. Однако, исследование тромбоцитарного звена гемостаза в послеродовом периоде установило понижение агрегации тромбоцитов после коррекции КМТ по сравнению см традиционными методами терапии (49.4, p<0.05).

Предложенные методы коррекции системы гемостаза у беременных с АФС-КМТ (плазмаферез+УФОК+малые дозы медикаментов) и традиционные методы (при помощи медикаментов) выявили существенные различия в результатах действия данных методов, которые выражались в более благоприятных изменениях, как в плазменном звене, так и в тромбоцитарном звене системы гемостаза на протяжении всего периода беременности и через неделю после родов при коррекции КМТ.

Проведенный анализ материала свидетельствует о достоверно большей эффективности проведения, лечебно-профилактических мероприятий КМТ с самых ранних сроков беременности. Следует отметить, что частота встречаемости осложнений течения беременности и их исхода также значительно уменьшена (p<0,05). Выявлена более низкая частота гестоза, угрозы прерывания беременности, плацентарной недостаточности, преждевременных родов. Следствием этого явилось рождение детей с лучшими показателями – большая масса тела и рост при рождении, лучшая оценка состояния по шкале Апгар.

Следовательно, сравнительный анализ двух методов ведения беременных с АФС с применением КМТ и без них (традиционными методами) показал отчетливое преимущество КМТ, при котором беременность была доведена до срока и завершилась рождением живого ребенка в 91,4% случаев, в то время как при традиционных методах терапии данный показатель равнялся 48,6%.

 

Литература

 

1.                  Агаджанова А.А. «Антифосфолипидный синдром при привычном не вынашивании беременности (профилактика и комплексная терапия с использованием плазмофереза) Дисс.Докт.Мед.наук.,М.,1999.,312 с.

2.                  Баркаган З.С., Сердюк Г.В. Невынашиваемость беременности и мертворождаемости при нарушениях в системе гемостаза. //Гематология и трансфузиол., М., 1991., №4., с 3-7

3.                  Ганелина И.Е., Кукуй Л.М., Николаева Е.П. и др. Применение облученной УФ лучами аутокрови для лечения больных ишемической болезнью сердца, страдающих тяжелой стенокардией. // Механизмы влияния облученной ультрафиолетовыми лучами крови на организм человека и животных. Л., 1986., с.63-74.

4.                  Гениевская М.Г., Макацария А.Д. Антитела к фосфолипидам и невынашивание.// Вестн.Рос.Ассоц.Акушер-гинек., 2000, №1, с-44-50.

5.                  Макацария А.Д., Бицадзе В.Щ. Тромбофилические состояния в акушерской практике. М., Russo 2001, с 304.

6.                  Макацария А.Д. Низкомолекулярный гепарин и тромбофилические состояния в акушерстве. М., «Адатант» 2002.

7.                  Насонов Е.Л. Современные подходы к профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома.//Тер.Архив, 2003, №5, с 83-87.

8.                  Оболенская К.Д., Арцишевская Р.А., Самойлова К.А. и др. Структурно-функциональные изменения клеток донорской крови при ее УФО в аппарате «Изольда»: эффект дозы //Механизмы влияния облученной ультрафиолетовыми лучами крови на организм человека и животных. Л., 1986., с 178-187.

9.                  Рагимов А.А. Плазмаферез при системном воспалительном ответе. М. «Практическая медицина», 2008, с 24-46.

10.              Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности., М., «Триада-Х», 2000.

11.              Harris E.N., Pierangeli S.S.// Thrombos.Res. – 2004.-Vol.114, N5-6. -p.357-361.

12.              Triplett D.A., Brandt J.T., Musgrave K.A., et al. The relationship between lupus anticoagulants and antibodies to phospholipid.// J.Amer.Med.Ass-1988.-v.259.-N4.-p.550-554.

 

Поступила в редакцию 01.03.2010 г.

2006-2017 © Журнал научных публикаций аспирантов и докторантов.
Все материалы, размещенные на данном сайте, охраняются авторским правом. При использовании материалов сайта активная ссылка на первоисточник обязательна.