ISSN 1991-3087

Свидетельство о регистрации СМИ: ПИ № ФС77-24978 от 05.07.2006 г.

ISSN 1991-3087

Подписной индекс №42457

Периодичность - 1 раз в месяц.

Вид обложки

Адрес редакции: 305008, г.Курск, Бурцевский проезд, д.7.

Тел.: 8-910-740-44-28

E-mail: jurnal@jurnal.org

Рейтинг@Mail.ru Rambler's Top100
Яндекс.Метрика

Анализ иммунологических показателей у беременных, оперированных на щитовидной железе во время беременности

 

Давыдова Юлия Владимировна,

доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением экстрагенитальной патологии и постнатальной реабилитации,

Петрова Галина Андреевна,

аспирантка.

Институт педиатрии, акушерства и гинекологии Национальной академии медицинских наук Украины, г. Киев.

 

В статье проведен анализ изменений цитокинового профиля у женщин, которым было проведено оперативное лечение рака щитовидной железы (РЩЖ) и диффузного токсического зоба во время беременности. Беременные были разделены на группы: 1-я – женщины с раком щитовидной железы, 2-я – с диффузным токсическим зобом (ДТЗ). Контрольную группу составили 15 беременных без патологии щитовидной железы. Оценивались показатели ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-α до и после оперативного лечения. Установлена связь между изменениями уровней интерлейкинов и угрозой прерывания беременности у женщин, с оперированной щитовидной железой во время беременности. Предложены способы коррекции выявленных нарушений.

Ключевые слова: беременность, рак щитовидной железы, диффузный токсический зоб, цитокины.

 

В настоящее время много внимания уделяется предупреждению невынашивания беременности и выбору правильной тактики с целью предупреждения угрозы прерывания беременности. Угроза прерывания беременности у женщин с нарушением тиреоидной функции является следствием не одной, а нескольких причин, которые действуют одновременно или последовательно по мере прогрессирования беременности.

В инициации угрозы прерывания беременности, а также самопроизвольного аборта, основную роль играют иммунные механизмы, активирующие клетки и биохимические реакции, которые запускают каскад патофизиологических процессов и приводят к отторжению плода. Однако, при нормальном течении гестационного процесса структуры трофобласта продуцируют целую цепь иммуномодулирующих эффектов [7, 14].

Физиологическое течение беременности ассоциировано с формированием иммунологической толерантности к аллоантигенам плода. В этот период включается природный механизм подавления ответа на антигены чужеродного организма, который не допускает реакции отторжения зародыша. Мнения ученых о роли цитокинов однозначны: защита плода от повреждающего действия материнского иммунного ответа основана на сложном механизме с участием цитокинов [5, 6]. При беременности в норме супрессия специфического звена иммунной системы компенсируется активацией системы неспецифического иммунитета. Нарушение адекватной перестройки цитокинового баланса может стать причиной осложненного течения беременности. По современным представлениям, развитие несоответствующих иммунных реакций при гестации является одной из главных причин осложнений беременности, наиболее опасное из которых – потеря плода. Доминирование активности Th1-цитокинов в I триместре приводит к преждевременному прерыванию беременности; в более поздние сроки многие авторы связывают с ним развитие гестозов [9, 11, 12]. Присутствие неблагоприятного фона в виде соматической патологии, психосоциальных факторов может приводить к срыву адаптационных механизмов и формированию симптомокомплекса угрозы прерывания беременности или угрозы преждевременных родов [2, 4].

Цель исследования – изучить изменения цитокинового профиля у беременных, которым проведено оперативное лечение щитовидной железы во время беременности. Определить связь этих изменений с возможными осложнениями гестации – угрозой прерывания беременности и угрозой преждевременных родов.

 

Материалы и методы исследования

 

В данном исследовании проведен анализ изменений регуляторных механизмов у беременных, которым проведено оперативное лечение патологии ЩЖ во время беременности. Всем женщинам оперативное лечение проводилось во II триместре беременности, когда риск, связанный с хирургическим вмешательством, для матери и плода минимальный. Средний возраст обследуемых женщин составил 26,35,6 лет в основных группах и 27,44,5 в контрольной, то есть группы однородны по возрасту. Практически всем беременным І группы РЩЖ был выявлен в І триместре беременности. Во ІІ группе показаниями к оперативному лечению стали необходимость больших доз тиреостатиков у 65,8% и непереносимость тиреостатиков – у 34,2%. Беременным I группы (с РЩЖ) была проведена тотальная тиреоидэктомия с обязательной центральной профилактической дисекцией шеи. Беременным II группы (с ДТЗ) была проведена тиреоидэктомия.

 Определялись уровни интерлейкинов ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) с помощью тест-систем фирмы Вектор-Бест, Санкт-Петербург, по инструкции производителя. Анализ проведен у 18 беременных с РЩЖ (группа І) и у 15 беременных с ДТЗ (группа ІІ). Контрольную группу составили 15 беременных без патологии ЩЖ. Результаты приведены в таблице 1.

 

Таблица 1.

Показатели содержания интерлейкинов у обследуемых женщин во ІІ триместре беременности до оперативного лечения, пг/мл.

Группа беременных

ИЛ-1

ИЛ-6

ФНО-α

І (n=18)

28,0±2,4*

37,3±4,3*

69,5±5,9*

ІІ (n=15)

35,0±3,7*

83,2±13,6*

50,0±10,4*

Контрольная

10,3 ± 0,73

22,8± 6,1

15,21±8,52

Примечания: * – разница показателей достоверна относительно контрольной группы (p<0,05).

 

Уровни ИЛ-1 во ІІ триместре беременности при фолликулярной и при папиллярной форме РЩЖ были выше, чем в контрольной группе, но практически не отличались друг от друга и составили 27,5 та 29,4 пг/мл соответственно.

Известно, что ИЛ-1 потенцирует процессы синтеза и секреции стероидных гормонов, уровни которых влияют на течение беременности, и, в частности, способствуют повышению секреции прогестерона и эстрогенов клетками плаценты. [4, 13].

 У женщин с диффузным токсическим зобом (группа ІІ) установлено значительное увеличение секреции ИЛ-1и ИЛ-6 в сравнении с беременными с раком ЩЖ и с нормальным течением беременности. При условии наличия аутоиммунного процесса уровень провоспалительных цитокинов возрастает больше, чем в 4 раза.

Показатели ФНО-α в группе ІІ практически в 3 раза оказались выше, чем в контрольной группе, и более чем в 4 раза превышали показатели контрольной группы в группе І.

Повышение содержания в крови ФНО-α говорит про активацию системной неспецифической резистентности организма против развития опухолевого процесса. Установлено, что ФНО является единственным цитокином, владеющим прямым цитотоксическим эффектом относительно опухолевых клеток. Тример ФНО-α связывается с рецепторами ФНО-α на опухолевых клетках и денатурирует их. Несмотря на то, что на всех клетках определяется ФНО-рецептор, только мутантные клетки связываются с ФНО-α и разрушаются [9, 11, 13].

На протяжении всего нормального течения беременности ФНО-α определяется в матке, децидуальных клетках и трофобласте. Считается, что в ранние сроки беременности он принимает участие в иммунологическом наблюдении и поддерживает воспалительный процесс вокруг участка развития ооцита, позже – в регуляции дифференцировки тканей, кроветворении. В конце беременности монокин активирует биосинтез простагландинов и способствует началу родовой деятельности. Существует мнение, что при осложненном течение беременности повышение уровня ФНО-α приводит к значительному увеличению количества апоптозных клеток трофобласта, а это может быть одним из факторов, способствующих угрозе прерывания беременности [3, 12].

После операции беременные получали заместительную гормональную терапию левотироксином 2,0-2,3 мкг/кг/сут под контролем уровней ТТГ, Т4. Как видно из таблицы 2, показатели исследуемых цитокинов снизились, но были далекими от показатели контрольной группы.

 

Таблица 2.

Показатели содержания интерлейкинов у обследуемых женщин во ІІ триместре беременности после оперативного лечения, пг/мл.

Группа беременных

ИЛ-1

ИЛ-6

ФНО-α

І (n=18)

19,2 ± 0,94*

30,3±3,1*

54,57±17,21*

ІІ (n=15)

25,8 ± 0,97*

43,2±10,6*

35,61±11,56*

Контрольная (n=15)

10,3 ± 0,73

22,8± 6,1

15,21±8,52

Примечания: * – разница показателей достоверна относительно контрольной группы (p<0,05).

 

Анализируя данные о том, что у большинства исследуемых женщин возникали клинические симптомы и ультразвуковые признаки угрозы прерывания беременности, а также анализируя показатели уровней интерлейкинов в таблицах 1 и 2 можно думать про снижение влияния прогестерона, или поражения рецепторов к прогестерону, что приводит к снижению синтеза PIBF (прогестерониндуцированного блокирующего фактора).

При низком содержании прогестерона или поражении рецепторов прогестерона соответственно снижается количество и количество PIBF. При этих условиях, иммунный ответ матери на тофобласт смещается в направлении лимфокин-активированных киллеров (LAK, которые несут маркеры CD56+ CD16+) и в сторону более активного ответа через Т-хелперы I типа (Th I) в основном с продукцией провоспалительных цитокинов (ИЛ-1 ИЛ-6, ФНО-α) [3, 8, 10].

С целью устранения симптомов угрозы прерывания беременности этим женщинам предложена терапия микронизированным прогестероном по 200 мг 2 раза в сутки.

Проведен анализ соотношения противоспалительных и провоспалительных цитокинов (Th1/Th2) до и после лечения прогестероном, полученные данные приведены в таблице 3.

 

Таблица 3.

Показатели соотношения цитокинов до и после лечения прогестероном.

Группа беременных

Th1/Th2 до лечения

Th1/Th2 после лечения

І (n=18)

0,94 *

 1,98*

ІІб (n=15)

0,71*

2,08*

Контрольная (n=15)

2,25

Примечания: * – разница показателей достоверна относительно контрольной группы (p<0,05).

 

Как видно из данных таблицы 3, показатели парадигмы беременности (Th1/Th2) приблизились к уровню контрольной группы в обеих исследуемых группах.

В таблицах 1 и 2 обращает на себя внимание повышенный уровень ИЛ-6 в исследуемых группах относительно контрольной группы. Во время исследования также было установлено, что среди женщин обеих групп с признаками угрозы прерывания беременности отмечался повышенный уровень кортизола.

По разнообразию клеточных источников продукции и мишеней биологического действия ИЛ-6 является одним из наиболее активных цитокинов, принимающих участие в реализации иммунного ответа и воспалительной реакции. Секреция ИЛ-6 стимулируется ФНО-α и ИЛ-1. Некоторые эффекты, вызванные ИЛ-6, аналогичны наблюдаемым при действии ИЛ-1 и ФНО. Однако основное действие ИЛ-6 связано с его участием в качестве кофактора при дифференцировании В-лимфоцитов, их дозревании и превращении в плазматические клетки, которые секретируют иммуноглобулины [1, 8].

Высокий уровень ИЛ-6 и повышенный уровень кортизола свидетельствуют о высоком уровне стресса у обследуемых женщин. В свою очередь, повышение секреции ИЛ-6 и повышенный уровень кортизола у женщин с признаками угрозы прерывания беременности говорят про отрицательное влияние присоединения стресса на течение беременности. Тиронины в условиях стресса с падением адренореактивности оказывают антистрессорное действие, а их дефицит способствует повышению чувствительности к стрессу. Неадекватная функция ЩЖ до оперативного лечения способна ухудшить не только общеобменные процессы в организме беременной, но и снизить стрессоустойчивость [10]. Именно поэтому в группах І и ІІ, кроме медикаментозного лечения (МЛ), женщинам предложено психологическое сопровождение (ПС) гестации (арт-терапия, беседа и занятия с перинатальным психологом).

В таблице 4 представлены данные про иммунный статус женщин после проведения соответствующего лечения.

 

Таблица 4.

Показатели уровней интерлейкинов у женщин исследуемых групп после проведения гормонозамещающей терапии прогестероном и психокоррекции, пг/мл.

Группа беременных

Значение показателя интерлейкина в зависимости от срока лечения (до, после)

IL-2

IL-6

МЛ

МЛ + ПС

МЛ

МЛ + ПС

Іб

33,6±5,61*

47,2±3,51*

35,6±4,7*

23,7±3,2*

ІІб

31,6±5,64*

50,2±4,12*

42,2±4,1*

24,1±3,8*

Контрольная

57,6±9,42

22,8± 6,1

Примечания: * – разница показателей достоверна относительно контрольной группы (p<0,05).

 

Как видно из данных таблицы, в результате проведенного лечения удалось приблизить показатели наиболее активных цитокинов к уровню контрольной группы в обеих исследуемых группах. Среди беременных, которым проводили только медикаментозное лечение, снижение уровня ИЛ-6 происходило более медленно, чем в группах женщин с медикаментозным лечением и психологическим сопровождением. В группе ІІ нормализация уровней цитокинов происходила медленнее, чем в группе І. Это говорит о том, что в условиях аутоиммунного процесса в щитовидной железе происходят более серьёзные нарушения системы регуляции цитокинов. Таким женщинам необходимо более длительно проводить гормонозамещающую терапию прогестероном с целью предупреждения невынашивания беременности и преждевременных родов.

 

Выводы

 

Анализ проведенных исследований показал, что критерием угрозы прерывания беременности и угрозы преждевременных родов может быть повышение уровня провоспалительных цитокинов IL-1, IL-6 ФНО-α. Терапия угрозы прерывания беременности микронизированным прогестероном в послеоперационном периоде у женщин, которым проведено оперативное лечение ЩЖ во время беременности, оптимизирует цитокиновый баланс с восстановлением парадигмы беременности. У беременных, у которых гормонотерапия прогестероном проводилась с психотерапией, цитокиновый баланс восстанавливался быстрее.

 

Литература

 

1.                  Ванько Л.В. Фактор некроза опухоли-а в иммунологии репродукции / Ванько Л.В., Сухих Г.Т. // Акушерство и гинекология – 1993. – №4. – с. 9-15.

2.                  Генетические и иммунологические аспекты привычного невынашивания беременности / В.Е. Радзинский, Е.Ю. Запертова, В.В. Мисник // Акушерство и гинекология. – 2005. – №6. – С.24-29.

3.                  Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике / Демьянов А.В., Котов А.Ю., Симбирцев А.С. // Цитокины и воспаление. – 2003. – Т. 2. – №3. – С. 2.

4.                  Особенности содержания цитокинов в сыворотке крови женщин с привычной потерей беременности в динамике предгравидарной подготовки / Солодянкина А.Н., Шваюк А.П., Горбенко О.М. и др. // Аллергология и иммунология. – 2007. – Т. 8. – №1. – С. 123-124.

5.                  Чистякова Г.Н., Газиева И.А., Ремизова И.И. Изменение цитокинового профиля в динамике физиологически протекающей беременности / Фрейдлин И.С. // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя». – М., 2004. – С. 262.

6.                  Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и патологии / Ярилин А.А. // Иммунология. – 1997. – №5. – С. 7-14.

7.                  Agarwal R., Loganath A., Roy A.C. et al. Effect of T_helper 1 cytokines on secretion of T_helper 2 cytokines by term trophoblast cells in culture // Gynecol. Endocrinol. – 2000. – V. 14. – P. 305-310.

8.                  Libert C., Takahashi N., Cauwels A., Brouckaert P., Bluethmann H., Fiers W. Response of interleukin-6-deficient mice to tumor necrosis factor-induced metabolic changes and lethality. Eur J Immunol 1994; 24:2237–42.

9.                  Momotani N. Current problems in the treatment of Graves' disease in pregnancy and in lactation / N. Momotani // Nihon Rinsho. – 2006. – Vol. 64, № 12. – P. 2297-2302.

10.              Pelton G.H., Price L.H., Heninger G.R. Epinephrine stimulates increased IL-6 blood levels in major depression. Proceedings of the Annual Meeting of the American College of Neuropsychopharmacology 1995; 122.

11.              Szereday L. Cytokine production by lymphocytes in pregnancy. / Szereday L., Varga P., Szekeres-Bartho J. / Am. J. Reprod. Immunol. – 1997. – Vol. 38, №6. P. 418-422.

12.              Thyroid cancer and pregnancy (literature review and a case report) / E. Mathieu, P. Dufour, D. Vinatier [et al.] // Contracept. Fertil. Sex. – 1997. – Vol. 25, № 9. – P. 681-687.

13.              Winkler M. The role of cytokines in the induction of labor, cervical ripening and rupture of the fetal membranes. / Winkler M., Rath W. / Z. Geburtshilfe Neonatol. 1996. – №200, Suppl 1. – P. 1-12.

14.              Wold A.S. Natural killer cells and reproductive failure. / Wold A.S., Arici A. / Curr. Opin. Obstet. Gynecol., 2005. – Vol. 17, №3. – P. 237-241.

 

Поступила в редакцию 08.09.2014 г.

2006-2018 © Журнал научных публикаций аспирантов и докторантов.
Все материалы, размещенные на данном сайте, охраняются авторским правом. При использовании материалов сайта активная ссылка на первоисточник обязательна.